格莱斯顿研究所的科学家证实，当神经元接触高浓度的apoE蛋白后会变得对退变更加敏感，而这与更高的阿尔茨海默病患病风险相关。照片为在实验室工作的论文作者妮可·库索登瑞斯（Nicole Koutsodendris）（左）和黄亚东（Yadong Huang）（右）。来源：迈克尔·肖特（Michael Short），格莱斯顿研究所
在阿尔茨海默病患者的大脑中，神经元会退变并死亡，缓慢地消除记忆和认知技能。然而，不同神经元受到的影响并不相同。位于特定脑区的某些神经元类型对此会更加敏感，更神奇的是，即便是同一亚型，只有一些神经元会死亡，但另一些则不会。
格莱斯顿研究所的研究人员发现了有助于解释为何在阿尔茨海默病中一些神经元会比其他的神经元更加敏感这一问题的分子证据。这项研究结果发表在《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）上，他们证明了具有高度表达的载脂蛋白E（apolipoprotein E ，apoE）的神经元对退变更加敏感，而且这种易感性与神经元内apoE对免疫反应分子的调控存在关联。
格莱斯顿高级研究员黄亚东博士说：“这是我们首次建立起这样的联系，这十分令人兴奋，为开发全新的阿尔茨海默病疗法提供了机会。”
通过比较单个神经元来寻找证据
apoE一直都是阿尔茨海默症的研究重点，因为携带特定类型apoE基因（apoE4)）的人群拥有更高的发病风险。在该项研究中，黄和他的团队利用了关于单细胞分析的最新发展，研究apoE在阿尔茨海默症中对神经元易感性差异的潜在影响。
具体来讲， 他们使用了一种名为单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing）的技术，该技术有助于展示特定细胞中不同基因的表达和转录为RNA（基因与蛋白质的信息传递媒介）的程度。这种方法使得他们不仅能够比较同一类型的单个细胞，还能比较不同类型的细胞。
研究人员使用这项技术研究了健康小鼠和患有阿尔茨海默病的小鼠模型的大脑组织。他们还分析了人类大脑组织的公开数据，其中有的来自健康人的大脑，有的来自不同程度的阿尔茨海默病患者，还有的来自轻度认知障碍患者。
无论是小鼠还是人类，分析数据均表明神经元的apoE表达程度存在巨大差异，即便在同一亚型中，apoE表达差异也很大。此外，apoE蛋白表达的数量与免疫应答基因的表达存在很强的关联性，这在不同神经元中也存在有显著差异。
为了深入挖掘原因，研究人员检测了apoE与免疫应答基因之间的联系。他们发现，无论是小鼠的还是人类的神经元，高表达的apoE激活了主要组织相容复合体I类分子（major histocompatibility complex class-I ，MHC-I）。MHC- I不仅是细胞通路的一部分，清除参与大脑发育过程中多余的突触（突触是神经元之间的连接结构），还可能提醒免疫系统注意成人大脑中受损的神经元和突触。
该论文的第一作者、黄在格莱斯顿研究所的实验室的科学家凯莉·扎洛库斯基（Kelly Zalocusky）博士说：“这是引人瞩目的一个证据：通过控制MHC-I在神经元中的表达，apoE有可能帮助免疫系统识别并清除特定的神经元。”
格莱斯顿研究所的科学家研究了小鼠和人类的大脑组织，以找到apoE的表达数量和免疫应答基因之间的联系。来源：格莱斯顿研究
程序故障导致神经元被逐渐破坏
研究团队发现，在大脑组织中，部分神经元存在高表达apoE和MHC-I基因，它们的波动情况某种程度上与神经退变状况和阿尔茨海默病病情的进展紧密相关。
研究人员在患阿尔茨海默病的小鼠模型和处在神经退变不同阶段的人类大脑组织中都观察到了这种关系。他们还揭示了apoE诱导下的MHC-I表达与tau蛋白聚集紊乱之间的的因果关系，而tau蛋白是阿尔茨海默病的一个表现特点，也是预测神经退行性病变的指标。
所以，总的来说，这些研究结果意味着什么？
格莱斯顿研究所转化发展中心主任、加州大学旧金山分校（UC San Francisco）神经病学和病理学的黄教授说：“我们认为， apoE通常仅激活小部分发生损伤的神经元中的MHC-I表达，产生‘快来吃我’的信号，为免疫细胞标记出需要被清除的神经元。你并不会想保留受损的神经元，因为它们可能造成功能紊乱并引起麻烦。”
但在阿尔茨海默病中，科学家认为，这种正常的清除过程可能在大量细胞中被过度激活，导致神经元逐渐丧失。
换句话说，老化的大脑可能要面对的应激源可能会增加部分神经元内apoE的数量至正常水平以上。研究表明，携带与增加阿尔茨海默病患病风险相关的apoE（如apoE4）的神经元，对应激源也更加敏感。过量表达的apoE会激活MHC-I的表达，为神经元打上清除标记。同时，低表达apoE的神经元会被保留。最终，在apoE表达水平的诱导下，这一过程导致了阿尔茨海默病中特定神经元类型的选择性退变。
来源：Pixabay
进一步的研究可能帮助解释apoE和MHC-1是如何决定阿尔茨海默病中神经元的存亡问题。
黄说：“接下来的研究可能揭示潜在的全新治疗靶点，它可能会干扰阿尔茨海默病中神经元的清除过程，还有可能被用于治疗其他的神经退行性疾病。”
翻译：陈振翀
审校：赵冰莹
引进来源：Gladstone研究所
本文来自：中国数字科技馆
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