机体的免疫反应是如何被激活的？

——2011年诺贝尔生理学或医学奖成果解读

                     撰文 奇云 李大可

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我们身处的世界充满危险，细菌、病毒、真菌和寄生虫时刻都在威胁我们的健康。但奇妙的人体也配备了强大的防御系统，这就是免疫系统。哺乳动物和人类的机体“健康防御系统”共有两道防线。第一道防线是先天性免疫，又叫自然免疫。先天性免疫反应会在人体被病毒、细菌、寄生虫感染后迅速启动，主要作用是在“入侵者”进入人体时作出第一反应，通过发炎等手段消灭入侵微生物，防止它们的进一步侵害。

一旦先天性免疫系统这道防线被攻破，人体防御系统的第二道防线立即“进入战斗状态”，这就是获得性免疫，又叫适应性免疫。这道防线会“集中火力”消灭已被感染的细胞，包括T细胞和B细胞在内的“人体卫士”，通过“制造”抗体和杀伤细胞来消灭入侵的细胞。成功阻止一次感染性入侵后，获得性免疫系统就会对这种感染性入侵者产生免疫记忆；如果这个入侵者再次来犯，免疫系统就能更加快速和有效地动员起来对抗感染。

那么先天性免疫应答是如何激活的？它与获得性免疫之间的“互动”是如何调节的？这个答案最后被博伊特勒、霍夫曼和斯坦曼三人所揭晓。

博伊特勒和霍夫曼发现，人体许多细胞中都有一种重要蛋白质，这就是Toll样受体。这种蛋白质可识别不同病原体，并在细菌入侵时快速激活先天免疫反应，从而启动第一道防线。Toll样受体是先天免疫模式识别的主要受体，通过识别病原相关模式分子，激活先天

斯坦曼发现的树突状细胞有着激活并调节适应性免疫系统的本领。它们会激发T淋巴细胞，从而启动适应性免疫系统，引起一系列反应，如制造出抗体和“杀手”细胞等“武器”，杀死被感染的细胞以及“入侵者”。

这三位科学家的研究揭示了先天性免疫和获得性免疫的启动原理，从而为研究疾病传染的机制提供了新视角，并为传染病、癌症等疾病的防治开辟了新途径。

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Toll样受体：连接先天性免疫与获得性免疫的桥梁

在博伊特勒和霍夫曼之前，科学界对获得性免疫系统的分子基础已有相当的了解。例如，加拿大籍华人科学家麦德华发现“T细胞受体”是识别人体内正常细胞和病毒的关键；日籍科学家利根川进，发现了身体免疫细胞组是如何利用数量有限的细胞生成特定的抗体以抵抗成千上万种不同的病毒和细菌。但是，对于先天性免疫系统的分子基础大家几乎没有了解。耶鲁大学免疫生物学部教授查理·詹韦在当时提出了一个大胆的猜测和推理：先天性免疫系统应该在进化上比获得性免疫系统更古老，获得性免疫系统可能被先天性免疫系统所调控。更重要的，他提出了一个崭新而又具体的概念：先天性免疫系统的分子基础源于一类“模式识别受体”，从而辨识异体和引发最初的免疫应答。因此，查理超前的理论也称为“模式识别理论”。这是现代生物学历史中，理论和概念成功预测了实验结果的一个实例。

2011年的诺贝尔生理学或医学奖中的两位获奖者——博伊特勒和霍夫曼成就在于用试验进而证明了查理·詹韦模式识别受体的存在和模式识别理论的正确。值得指出的是，霍夫曼最初是在果蝇里发现了模式识别受体Toll。这第一类发现的模式识别受体被进而称为“Toll样受体”。

Toll样受体家族在病原体的识别和激活天然免疫方面发挥着非常重要的作用。激活Toll样受体不仅可以诱导天然免疫应答，而且有利于特异性免疫反应的发生，因而Toll样受体是天然免疫与获得性免疫之间的桥梁。不同的Toll样受体可以有相同的功能，例如诱导炎性因子的产生或者上调辅助刺激分子的表达。当然，每一种Toll样受体更具有自己的特异作用，例如一部分Toll样受体具有诱导肿瘤坏死因子产生的作用，另一部分Toll样受体就不具备这种作用。Toll样受体在免疫系统中的特殊作用，不单在抗菌免疫反应中非常关键，也表现在自身免疫反应中。因而，了解Toll样受体的结构、分布、分类及功能，可促进天然免疫机制研究的进一步深入；有利于对变态反应和自身免疫性疾病治疗措施的改进，也有利于解决诸如DNA疫苗、预防过敏反应等实际应用过程中存在的问题。

因而了解Toll样受体结构、分布、分类及功能可促进天然免疫机制研究的进一步深入，有利于对变态反应和自身免疫性疾病治疗措施的改进，也有利于解决诸如DNA疫苗、预防过敏反应等实际应用过程中存在的问题。

树突状细胞——一种控制获得性免疫的新型细胞

树突状细胞由斯坦曼于1973年发现，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。此后，斯坦曼等人在1973年至1979年间，对树突状细胞进行了系列研究，从小鼠树突状细胞的形态、数量和组织分布，小鼠树突状细胞的体内外功能特征，小鼠脾内树突状细胞的识别和分布，到小鼠脾树突状细胞的纯化、表面标志和体外培养等诸多方面做了大量的实验工作。他将研究结果总结成5篇极有价值的研究论著，连续发表于J Exp Med杂志上公诸同好，从而得到了学术界的公认，确立了树突状细胞是一类具有独特形态的新型细胞群体，有强有力的免疫刺激力和抗原提呈能力。

树突状细胞是机体免疫系统中最强有力的一种专职的抗原呈递细胞，可以分泌很多的细胞因子，促进体内特异性和非特异性免疫功能。树突状细胞是机体免疫应答的激发者，最大的特点是能刺激体内初始型 T 细胞，被称为是机体免疫防御系统的“哨兵”。由于树突状细胞在免疫应答中的独特地位，在肿瘤免疫、感染免疫、移植排斥、自身免疫性疾病的发生发展都具有重要作用。通俗地说，人体的免疫系统就是“认识敌人”并且“排斥敌人”。树突状细胞分布于淋巴结等体内各个部位，一旦“敌人”出现，立即能揪出来，并把敌人送给体内的免疫系统，进行分解，并将病原微生物或恶变细胞从体内清除出去。它还参与体内的排斥过程，包括消灭、吞噬、溶解等。与此同时，它在细胞表面提示异物的特征信息，向其他免疫细胞通报攻击对象。

树突状细胞在体内分布甚广，全身除脑以外，各脏器皆有树突状细胞分布。根据来源，可将树突状细胞分为两类，即来源于髓系干细胞的髓系树突状细胞和来源于淋巴系干细胞的淋巴系树突状细胞。至于滤泡树突状细胞，则视为一类特殊类型的树突状细胞。

髓系树突状细胞是研究最早和最广泛的一类树突状细胞，通常所称的树突状细胞，即常规树突状细胞皆指髓系树突状细胞。髓系树突状细胞的强大免疫提呈功能是其他专职抗原提呈细胞所不及的。髓系树突状细胞高表达激活T细胞所需的一系列分子，其激活T细胞的能力是巨噬细胞和B细胞的10～100倍。更独特的功能是髓系树突状细胞能激活初始型T细胞，因此作为免疫应答的启动者是其他专职抗原提呈细胞所不可替代的。

淋巴系树突状细胞起源于骨髓多能造血干细胞，主要存在于小鼠和人的胸腺和次级淋巴组织的T细胞区，特别是胸腺内树突状细胞，是用于体外研究淋巴系树突状细胞的主要对象。淋巴系树突状细胞与髓系树突状细胞在功能上差异甚大，髓系树突状细胞的主要功能为加工处理和提呈外源性抗原（包括自身细胞衰老、突变等产生的抗原），而淋巴系树突状细胞主要参与中枢和外周的免疫耐受。在胸腺的淋巴系树突状细胞——胸腺树突状细胞，还是T细胞阴性选择的主要承担细胞。

体内树突状细胞的分布虽然广泛，但数量却极微，为痕量细胞群体。如在人外周血单个核细胞中，树突状细胞仅占1% 以下；在小鼠脾脏单个核细胞中，树突状细胞量更少，仅占0.2% ～0.5%。 如此微量的树突状细胞，又无特异性的标志，在一般染色中无法加以鉴别，分离更为困难。这种状况致使树突状细胞在20世纪70年代末被确认后，虽以其强有力的抗原提呈功能引起高度重视，但终因分离培养方法不成熟而给研究带来重重困难，导致一度陷入困境，甚至有些学者对于树突状细胞的研究是否能够深入下去产生了怀疑的态度，乃于20世纪80年代中期对树突状细胞的研究转入低谷。直到1992年，斯坦曼实验室首先建立了用重组粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子从小鼠骨髓中大规模培养制备树突状细胞的方法，才使树突状细胞的研究重新进入高潮，并取得突飞猛进的进展。

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临床意义：开创自身免疫治疗的新方法

 

人体内大部分树突状细胞处于非成熟状态，体外激发淋巴细胞增殖反应的能力较低，但未成熟树突状细胞具有极强的抗原吞噬能力，在摄取抗原或受到某些因素刺激时即分化为成熟树突状细胞。树突状细胞在成熟的过程中，由接触抗原的外周组织迁移进入次级淋巴器官，与T细胞接触并激发免疫应答。

 

通常情况下，人体内一旦出现癌细胞，所有的免疫细胞都会群起而攻之。但是，由于某种原因而逃脱攻击的癌细胞持续增加后，会释放出抑制免疫的物质。如何使免疫系统对不再贴上异物标签的癌细胞再次发动攻击，是免疫疗法亟待解决的难题。

 

国外从20世纪90年代初就开始对树突状细胞进行实质性的基础研究，针对树突状细胞来源、种类、表面标志、体外诱导扩增、功能、基因转移、抗原激活、抗原信号传递、诱导抗原特异性CTL、肿瘤杀伤及DC诱导因子等进行了深入的研究，并具备了临床应用治疗肿瘤的前提条件。临床研究中，完成了Ⅰ期临床研究，在对白血病、肾癌、淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤及其他恶性肿瘤的临床免疫治疗中，取得了明显的疗效，为临床进一步安全、有效应用树突状细胞奠定了坚实的基础。

 

对树突状细胞研究的深入不仅使基础免疫学研究取得重要进展，而且给肿瘤的免疫治疗带来了希望。树突状细胞处于肿瘤免疫的关键环节，能摄取和加工处理肿瘤抗原并调动机体主动特异性抗肿瘤免疫反应杀伤肿瘤细胞。国际著名的《自然》和《细胞》杂志曾大篇幅重点介绍了树突状细胞，由此确认了树突状细胞在机体免疫系统和免疫应答过程中的重要地位：如何利用树突状细胞的作用开展肿瘤的免疫治疗，利用树突状细胞在患者体内建立起特异性的、持久的抗肿瘤免疫应答，是目前应用树突状细胞治疗肿瘤的主要方向和目的。

 

国内树突状细胞研究起步较晚，在初期，主要是重复国外的研究，研究方向零散，不够深入。近年来，我国树突状细胞研究取得了可喜的成果，主要是一些重要的科研机构和医院的参与，使树突状细胞基础和临床研究逐步深入并规范化、规模化，为进一步临床应用奠定了基础。

目前，树突状细胞用于肿瘤治疗尚处于临床实验阶段。临床实验时，病人的选择一般遵守以下原则：一是高度恶性肿瘤，其他方法治疗无效，或不适合其他方法治疗的病人；如恶性黑色素瘤、转移性肾癌、淋巴瘤等。二是非重要器官的恶性肿瘤；树突状细胞用于肿瘤生物治疗，可能导致严重的自身反应性疾病；对于非必需器官，即使出现副作用，也不会造成严重的后果。三是相关基础研究比较充分的肿瘤，如恶性黑色素瘤。从现有的临床实验报告来看，树突状细胞治疗肿瘤效果很不稳定，临床有效率变化较大。

 

艾滋病是当前威胁人类健康最严重的传染病，相关疫苗开发一直未获得成功。研究发现艾滋病毒可在未成熟树突状细胞内复制增殖，此时树突状细胞还可隐蔽病毒，更为可怕的是树突状细胞还可将艾滋病毒引入到与其相互作用的T细胞内而引发更为强烈的感染。这些研究意味着可通过设计特定药物阻碍树突状细胞参与艾滋病毒繁殖，从而为艾滋病防治发挥巨大作用。

 

此外，树突状细胞参与了免疫耐受过程。当将抗原在体内直接运送给未成熟树突状细胞并消除树突状细胞的成熟信号后，机体可产生针对该抗原的免疫耐受，这项研究为器官移植和自身免疫性疾病的治疗带来了希望。虽然树突状细胞的发现和生理功能研究才3O多年的历史，但人们对这种特殊类型细胞已有了较为全面和深入的理解，相关临床应用也陆续展开。斯坦曼由于在树突状细胞发现及生理功能阐明方面的奠基性贡献而获得了大量的荣誉，成为免疫学领域的科学大师之一。■

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（责编  桑新华）