胭脂虫的传统收获方式 图片来源：JOSÉ ANTONIO DE ALZATE Y RAMÍREZ/PUBLIC DOMAIN）
红色可能是最能引得人们食指大动的颜色，明亮的红色更是为覆盆子果酱、樱桃罐头、甘草糖和红丝绒蛋糕等食物增添了诱人的色彩。然而这些美食中的红色也许来源于一种虫子——胭脂虫（Dactylopius coccus）。胭脂虫是一种长约5毫米的椭圆形蚧壳虫，人们会专门在仙人掌上养殖这种虫子，待它长大后，就能收获天然色素胭脂红（carmine）和胭脂红酸（carminic acid，胭脂红经萃取提纯得到的主要成分）。几个世纪以来，食品、布料以及化妆品中的许多红色都来源于胭脂虫。
胭脂红的故事可以追溯到数千年前。中美洲的居民发现仙人掌上有时会长虫，如果用手捏走这些虫子，手上就会留下血红色的污渍。从此，人们开始尝试用胭脂虫为织物染色。到了16世纪，西班牙人被胭脂红染出的大胆明艳的颜色吸引，便记录下生产过程，并运送了成吨的昆虫干回到欧洲，想以此取代当时欧洲地区普遍使用的单调染料。
自此，胭脂虫体内的鲜红色像野火燎原般蔓延到了世界各地：它染红了宗教服饰，还出现在许多艺术名作中（比如伦勃朗的《犹太新娘》）。在当时，这种宝贵的红色染料甚至成了可与金银相媲美的珍贵商品。
美味的胭脂红
“在19世纪中期，随着工业化的发展，合成染料逐渐流行，胭脂红酸在纺织品和艺术品中的使用也逐渐减少，”迪克·达普森（Dick Dapson）说道，他是美国生物染色协会（Biological Stain Commission,BSC）的生物医学染料化学家。
但胭脂红酸仍然用于食品、药物和化妆品中。1967至2009年，美国食品药品监督管理局（FDA）逐渐批准胭脂虫提取物应用于多个领域，胭脂红酸及其衍生物至今仍在为各种酸奶、蛋糕、糖果、饮料和肉类等添上一抹美味的红色。
纵观历史，胭脂红酸的需求量一直起起伏伏。从19世纪中期开始，生产成本较低的合成色素兴起，导致胭脂红的需求量大幅减少。但到了20世纪70年代左右，人们又开始担忧合成色素是否存在健康隐患——当时有些报道表示色素与儿童多动症相关联，还有一些细胞和动物研究表明某些色素可能会增加致癌风险，这最终导致一部分色素被禁用。因此，胭脂红酸等天然色素，又开始变得更受欢迎，达普森说道。
这两件作品中都使用了胭脂红（图片来源：THE METROPOLITAN MUSEUM OF ART(LEFT),RAPHAEL(RIGHT)/PUBLIC DOMAIN）
合成色素目前仍广泛应用于食品中。一方面，一些研究报告显示，一小部分人可能对胭脂红中残存的昆虫成分过敏。另一方面，受生产规模的限制，目前胭脂红酸的价格依然居高不下。
珍贵的胭脂虫
如今，秘鲁是全球最大的胭脂虫生产国，其次是墨西哥、智利、阿根廷以及西班牙加纳利群岛（Canary Islands）等地。数千年来，胭脂红的生产过程并没有多大变化。
工人首先会在仙人掌属的刺梨仙人掌（也叫胭脂树）上饲养这种昆虫，待它们长大后再晒干，并贩卖给加工厂。在工厂，这些胭脂虫会在磨粉器中磨成粉末，然后经过一系列化学方法分离出胭脂虫体内最畅销的成分——胭脂红，其中含有50%~60%的胭脂红酸。这样生产出的胭脂红酸仅占胭脂虫身体干重的20%左右。也就是说，使用目前的生产模式，约7万只胭脂虫能晒出约450克的昆虫干，最终才能提纯出约90克的胭脂红酸。
“问题在于，胭脂虫寄生的仙人掌只在特定地区生长，而且无论是仙人掌还是胭脂虫，生长速度都很缓慢，”达普森说道。“虽然提取和纯化技术已经改进，但昆虫养殖规模这个核心问题仍未解决。”
可以预见，全球对胭脂红的总体需求量仍将不断上涨，但传统的劳动密集型生产方式已经难以满足全球需求。在秘鲁，每吨胭脂红的价格从2013年到2019年上涨了40%。最近，科学家希望能通过基因工程设计出成本更低、效率更高、更可持续的生产方式。
“这项研究很可能就此改变胭脂红衍生物的生产范式。”丹麦技术大学（Technical University of Denmark）合成生物学家拉斯穆斯·J.N.弗兰森（Rasmus J.N.Frandsen）说道。
生物合成
近年来，代谢工程正在发挥越来越大的作用。研究者也希望能通过这种方法，设计出一种可持续的方案来解决胭脂红酸的生产瓶颈。这种方案的核心是，通过调控微生物内部的代谢途径，来生物合成胭脂红酸，甚至将它改造出更好看的颜色，或是更好的生物活性。
星巴克的草莓星冰乐就曾使用胭脂红酸作为添加剂（图片来源：unsplash）
但想要实现这一目标并不容易。一方面，胭脂红酸分子结构极为复杂，其中心是一个三环化合物，连接着葡萄糖分子和一些化学基团，复杂的结构使胭脂红酸的大量合成极为困难。另一方面，科学家至今仍不清楚胭脂虫合成这种化合物的完整生化途径。因此，约10年前，弗兰森的研究团队决定从最终产物——胭脂红酸的结构开始研究，并试图进行逆向工程，这是一种通过分析目标产物，从而演绎倒推其生产流程的技术。“以火箭为例，”弗兰森解释道，“你可能并不了解火箭的工作机制，但你看到它会飞，对吧。逆向工程就需要思考，我们如何制造不同区块？应该怎样组合来达到让火箭飞起来的目的？”
基于逆向工程，弗兰森和同事首先预设了初始原料和可能起催化作用的酶。他们设计了8种可能产生胭脂红酸的生化途径，还测试了几种宿主以进行基因编辑。最终选定了一种真菌——构巢曲霉（Aspergillus nidulans）。学界已经充分研究了这种真菌，它的结构还足够复杂，可以为生化反应提供核心的化学成分。
经过反复实验，该团队在构巢曲霉中删除了部分干扰基因，还添加了几种酶的合成基因，来构建出胭脂红酸的核心三环结构。而后，构巢曲霉中既有的一种未知酶会将三环结构合成为胭脂酮酸（kermesic acid），这是生成胭脂红酸的一种中间产物。最后，研究人员在构巢曲霉中添加了一些胭脂虫本身的基因，来将胭脂酮酸转化为胭脂红酸。经过一系列基因工程改造后，构巢曲霉的培养液变为了红色，这说明构巢曲霉产出了红色色素。
2018年，该团队在《科学报告》（Scientific Reports）发表的论文中，提供了设计生产胭脂红酸的具体方案及理论证明。但弗兰森也认为，该反应的效率还是太低，远不足以支持大规模生产。而且，由于其中一种酶仍然未知，因而很难优化生产。“有很多理论上可行，但现实却行不通的研究，”弗兰森说道，“合成生物学，实际上正处于早期阶段，经常出现‘我们刚刚做到了，而且很容易做到’可应用起来却大相径庭的情况。”
2021年，另一个团队也进行了相关研究，设计了胭脂红酸生物合成途径的替代方案，他们选用了大肠杆菌进行基因编辑。与2018年的研究不同的是，他们建立的生物合成途径每一步都已知。在生物合成途径的最后一步，研究团队使用了一种植物中的酶，而非胭脂虫的。结合计算机模拟结果，该团队认为这一方案可以用葡萄糖作为原料生产出胭脂红酸。尽管该实验规模很小，但计算显示，每升发酵罐能产出5克胭脂红酸。也就是说，在10万升发酵罐中培养5天，便能达到传统方式10000平方米土地一年的胭脂红酸产量。
弗兰森认为，这两项研究都说明无需直接复制自然界的生化途径，仍可以创造出新的生物合成途径。“这两者都展示了合成生物学在未来的巨大潜力，”他说道。
撰文：布里特妮·J.米勒（Brittney J.Miller）
翻译：不周
审校：二七
引进来源：knowable magazine
本文来自：中国数字科技馆
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