世界上最长寿裸鼹鼠的奇特一生 

你的身体遵循冈珀茨死亡定律，这是一种数学模型，它量化了动物的内在死亡风险，其随着动物衰老呈指数型增长。但裸鼹鼠并未遵循这一定律。（图片来源：BEN PASSARELLI/CALICO LIFE SCIENCES, LLC）

Joe自从1982年出生时看起来就很老。他通身粉色，斜眯着眼，皮肤还皱巴巴的。牙齿也长得很奇怪：他的门齿长在嘴唇外面。当他为自己的管型身体挖土打洞时，这样的门牙可以防止泥土进到嘴巴里。

“他一直都长得一模一样，毫无变化。”Rochelle Buffenstein说道。Buffenstein是一位比较生物学家，从上世纪八十年代时就开始研究裸鼹鼠（naked mole rats）了，那时她正在南非的开普敦市做她的博士课题。也正是在那里，她遇到了Joe。（由于这只裸鼹鼠没有官方的称呼，所以我们还是叫他Joe吧。）由于裸鼹鼠总是呆在黑暗的地道中，几乎不接触阳光，在那之后过了几年，Buffenstein开始做裸鼹鼠维生素D代谢的研究，于是她带着几只裸鼹鼠（作为研究对象）去了约翰内斯堡。而Joe没能和她一起，最终飘洋过海去了辛辛那提动物园。不过别担心，Joe和Buffenstein很快就会重逢了。

在九十年代后期，Buffenstein注意到一个奇怪的现象：她的裸鼹鼠就是不死。

“他们的年龄都超过了15岁，这按照啮齿动物的标准来说算极其长寿了。”Buffenstein说，“所以我当时想，‘哇，他们本来最多只能活六年，而现在已经活得比最大寿命的两倍还要久了！’”于是她转而进行衰老的研究，这个领域很重要但在当时还很少有人涉足。21世纪初，Joe的另一半在动物园离世，所以他需要一位新伴侣。Buffenstein在纽约的实验室里帮他建立了新的裸鼠种群并让他加入进来。从那以后，Buffenstein在纽约、得克萨斯州和加利福尼亚州的研究岗位任职时，Joe一直伴随左右。

现在，Joe依然是一只皱巴巴的啮齿类动物，喜欢吃根茎类蔬菜。但他已是Buffenstein那里最年长的裸鼹鼠了，也是有记载以来最长寿的——今年他已经满39岁啦。这个年龄已经是正常鼠类寿命的九倍了，比其他大小相近的啮齿类动物的五倍还要多。

在Buffenstein着手研究裸鼹鼠的衰老时，她是极少数关注这一问题的研究者之一。而现在，裸鼹鼠研究大为流行，全世界的实验室都在探索他们的基础生物学机制，希望能够应用这些机制来研发预防人类衰老损伤的药物。

Joe几乎不会变老，但是你会。随着年岁的增长，你的细胞功能衰退，身体更容易患病，而最终会迎来死亡。氧化物质对DNA的损伤不断积累，而它们同样也会攻击蛋白质和脂肪，在微观层面从内部使你分崩离析。逐渐衰老的细胞不再复制，干细胞的储备耗尽，细胞间交流中断，炎症作用增强。驱使细胞衰老的并非是某一种因素，而是整个反馈循环的网络。而酶读取基因（的过程）就像在准备一份不同蛋白质的货物清单，这些蛋白可能会保护某种酶、某个基因，也可能在全身性过程中起作用。你的身体天生可以忍受前面那些小问题。“在我们年轻的时候，修复功能几乎是完美的，”Vera Gorbunova说道。她是罗切斯特大学（University of Rochester）的生物老年学家（biogerontologist），在该校研究裸鼹鼠。然而，衰老开始后，“损伤的速度超过了修复”。基因解读酶功能衰退，错误折叠的蛋白质使大脑紊乱，线粒体破裂使肌肉变弱，而恶性肿瘤则生长旺盛。

图片里这位就是JOE。几十年前，他乘坐汉莎航空的航班从南非来到美国，在辛辛那提动物园呆了几年后，与人类老朋友Rochelle Buffenstein重逢。（图片来源：BEN PASSARELLI/CALICO LIFE SCIENCES, LLC）

衰老引起的损伤在不断积累的同时，也在加速产生。你的身体遵循着冈珀茨死亡率定律（Gompertz mortality law），它是一个数学模型，定量描述了随着动物变老其内在死亡风险呈指数增加的现象。虽然不同物种的寿命大不相同，但冈珀茨曲线的形状是一致的。实验室小鼠的死亡风险约每三个月翻一番，对于狗来说则是三年。人到了25岁后，死亡风险则每八年翻一倍。然而，裸鼹鼠却不遵循这项定律。

2018年，Buffenstein及同事发表了一篇论文，以说明裸鼹鼠挑战了冈珀茨死亡率定律。即使Joe已经35岁了，他的死亡风险仍然没有比两岁时增加一倍。裸鼹鼠当然终将死去，但死亡风险几乎平稳不变。

裸鼹鼠并不是永远不会衰老或生病。他们也会，但他们的身体不知怎的将这些过程减缓了。随着时间推移，正常哺乳动物的骨骼会逐渐变脆变细，而裸鼹鼠的骨骼仍然维持相同的矿物质含量，并且仍然那么坚固。人们随着年龄增加会堆积更多的脂肪。裸鼹鼠呢？完全不会。

“但最令人震惊的系统，”Buffenstein说，“是裸鼹鼠的心血管系统。”人类的动静脉会随年龄增长而变硬。血管壁硬化越快，心脏泵血就越困难，血压也就随之上升，死亡风险也就增加了。裸鼹鼠的血管却能在一生里都保持弹性。“从6个月到24岁，裸鼹鼠心脏功能的测量结果次次都没有变化。”

对人类来说，心脏病是首要的死因，癌症次之。在美国，约有40%的人会在一生中得癌症。而对裸鼹鼠来说，这个概率远低于1%。Buffenstein在2008年的一篇论文中报告，一个种群内800只裸鼹鼠无一发生癌症。截至2021年，Buffenstein称，在超过3000例裸鼹鼠尸体剖检中，仅发现了5例癌症。

“他们很好地进行了衰老，”伊利诺伊大学（University of Illinois）的兽医病理学家Martha Delaney说道，“他们对年龄增长的适应很强，这在生理学上有点称得上是奇迹了。”Delaney主要研究动物园里的裸鼹鼠，通过活组织检查和组织切片来确定裸鼹鼠的死因。在检查了成百上千只裸鼹鼠以后，她在两只裸鼹鼠体内发现了恶性肿瘤，但这些肿瘤都不致命。随着年龄增长，裸鼹鼠确实会有肾脏和脑的损伤，但这些损伤很少发展为疾病。

这种意想不到的恢复力意味着，我们可能可以通过揭示裸鼹鼠的某些生物学特征，开发人类可用的药物或基因疗法。“我认为，这也是他们当下常常被用作癌症和衰老相关疾病的动物模型的原因。”Delaney说。但不管裸鼹鼠热门与否，我们能从中获得什么样的成果，仍难以摸清。

科学家们想要知道应该如何改进人的生物学特性，来实现像裸鼹鼠那样长寿的效果。（答案可能是）消灭肿瘤。裸鼹鼠善于避免肿瘤发生，因此科学家认为，裸鼹鼠的细胞可能与保护性分子联系密切，这些分子能够阻止癌变细胞增殖。例如，裸鼹鼠的细胞内含有大量的p53蛋白，这种蛋白可以抑制肿瘤。在去年发表的研究中，Buffenstein发现裸鼹鼠结缔组织中的p53蛋白含量是人类和小鼠中的10倍以上，并且其存在更加稳定。

你还记得人类衰老与DNA等胞内其他成分的崩解是什么关系么？有一种名为NRF2的蛋白，也许能保护我们的身体免于陷入这种混乱之中。NRF2是一种转录因子，也就是说它会黏附在DNA上并激活一些保护细胞的基因。它像一名交通指挥员，在抗氧化剂、解毒剂和避免其他蛋白错误折叠的蛋白之间进行协调。“每次研究它，都能发现它好像能够调控其他一些对衰老和长寿同样重要的物质。”Buffenstein说。她继续说道，包括心脏病、糖尿病、抑郁症在内，“几乎所有你能想到的疾病都会伴有NRF2水平降低。”

包括人在内的所有哺乳动物都能产生NRF2，但Buffenstein最近发现，裸鼹鼠的NRF2活性更强，原因可能是它含量更高或结合力更强。药物研发人员也注意到，NRF2与治疗一些疾病的药物相关。例如，二甲双胍（metformin，一种治疗糖尿病的药物）会激活NRF2，现在人们也在研究用这种药物来抗衰老。雷帕霉素（Rapamycin）是一种器官移植后使用的免疫抑制剂，它也可以激活NRF2，并且将雄性和雌性小鼠的寿命都延长约25%。现在正有临床试验在测试雷帕霉素对人类抗衰老的作用。也许NRF2同时帮裸鼹鼠躲过了多种衰老相关疾病的发生。

但是，把这些已有的药物应用于抗衰老的新方向也会遇到问题：越多并不代表越好。NRF2水平太低或太高都会导致恶性肿瘤生长，p53蛋白也同样如此。“我们必须保持谨慎，因为很多疾病都会‘劫持’这些蛋白质为己所用。”Buffenstein说道，“在搞清楚这些蛋白质如何帮助我们的同时，我们也要知道它们如何使人丧命，这二者之间只有毫厘之差。”

“裸鼹鼠可能有很多类似的特别之处。”Steve Austad说道。他是亚拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama Birmingham）的生物老年学家，自从20世纪80年代起就在研究动物衰老。但是Austad认为，对这种独特的生物进行的研究，也可以在其他生物中开展。他提议，与其只关注这一个物种，不如研究一系列长寿的哺乳动物，例如北极露脊鲸（Balaena mysticetus，bowhead whale）和布氏鼠耳蝠（Myotis brandtii），这有可能找到它们之间的关键共性。“可能有些把戏大自然在造物时已经用了一次又一次，”他说，“我得说这些共有的机制才更可能是与人类相关的。”

明年，Buffenstein和她的团队将庆祝Joe的40岁生日。据我们所知，他只想要几口红薯，和种群里的鼠后共度美好时光，也许还要再来点防皱霜。作为一只如此长寿的裸鼹鼠，他前无古人，但也许会后有来者。

裸鼹鼠 （图片来源：美国史密森尼国家动物园；CC0）

作者：Max G. Levy

翻译：安君

审校：李诗源

引进来源：WIRED