慢性鼻窦炎患者的鼻息肉样本揭示了穿孔素-2蛋白质（绿色标记）在细胞质膜的分布情况。由宾夕法尼亚大学团队领导的新研究表明，穿孔素-2这种穿孔蛋白，有望阐明IL-33（一个关键的免疫信号分子）如何离开细胞并激活免疫反应。图片来源：De'Broski Herbert
De’Broski Herbert有一个指导其职业生涯的哲学，即对蠕虫（寄生虫）与宿主免疫系统相互作用的研究工作：“随虫而动”。
宾大兽医学院病理生物学副教授Herbert说：“我的实验室从建立以来就有一句箴言：寄生虫，趣味无穷，制御宿主，得道长存。SARS-CoV-2并不关心在宿主身体存活时间的长短，因为它很容易就能传播。蠕虫却并不那么容易传播，所以它们需要找到维持生计的方法。”
这将重点指向了一个关键的免疫信号分子：细胞因子IL-33，它不仅在寄生虫感染中发挥重要的作用，还在各个方面影响到身体健康，如哮喘、肥胖和湿疹等。Herbert与同事通过深入研究，解释为何IL-33具有双重效应，既能帮助身体抵御寄生虫感染，又能抑制疾病中的慢性炎症，抵抗非正常激活的免疫系统带来的病理损伤，他们的研究发表在《科学·免疫》（Science Immunology）。
Herbert说：“曾有两个大型基因组关联性研究，揭示了IL-33与其受体参与哮喘发病的机制，从那时起，许多人都对IL-33研究感兴趣。有些研究者关注IL-33在感染中发挥的作用，另一些研究者则关心大脑和发育过程中的作用。每个人都知道IL-33这种蛋白质存在于细胞核，但没有人知道，IL-33如何离开细胞，完成这一系列任务。”
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“我对这项工作感到兴奋，因为我们不仅在人们意料之外的细胞类型中发现IL-33，我们还展示了一种人们意想不到的释放机制。”
长期以来，热衷研究2型免疫反应的免疫学家对IL-33有着浓厚的兴趣，2型免疫反应通常与寄生虫感染或哮喘、过敏有关。在寄生虫研究的前沿，研究人员得知，存在寄生虫感染时，IL-33的一个功能就是“唤醒”免疫系统。在小鼠模型中，缺乏IL-33的小鼠的寄生虫感染时间比IL-33正常的小鼠要长得多。
为了弄清释放IL-33信号分子的细胞类型的重要性，Herbert和同事们使用了一种特殊的小鼠模型，在该模型中，髓样抗原呈递细胞（免疫细胞）或上皮细胞（位于黏膜表面的细胞）不能释放IL-33。
Herbert说：“毫无疑问，我们发现，当缺乏髓样细胞来源的IL-33的动物感染钩虫时，它们能很快清除钩虫感染。”然而，上皮细胞中缺乏IL-33释放能力的小鼠并不能平稳地清除感染。另外一个感染相同线虫的啮齿动物模型也给出了相同的结果。
Herbert说，树突状细胞，作为一种髓样抗原呈递细胞，能产生IL-33。进一步的实验结果表明，树突状细胞产生的IL-33能调节T细胞（Treg）的数量，Treg的“终极目标就是抑制免疫反应”。
如今，在了解树突状细胞对于Treg数量的支持作用后，研究人员想要弄清，树突状细胞如何传递IL-33。研究团队筛查了含有IL-33和不含IL-33的小鼠树突状细胞，发现了一种名为穿孔素-2的蛋白质，在缺乏IL-33的髓样细胞中，穿孔素-2的表达被抑制。
穿孔素-2，顾名思义，能在细胞膜上穿孔，像山峰上的隧道一样，允许蛋白质进出。这项发现对研究人员来说很有意义，它提供了一个解释，即树突状细胞如何通过提高IL-33的组织释放，与Treg进行相互作用。此外，当Herbert和同事尝试移除树突状细胞的穿孔素-2后，他们发现Treg增长随即出现下降。
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为了将动物模型和实验室培养皿中的发现与人体应用相关联，研究团队使用了来自宾州耳鼻喉科专家Noam Cohen提供的患者样本。他们发现，慢性鼻窦炎患者的鼻息肉样本中，细胞膜含有穿孔素-2，这表明研究的结果对人类健康有重要意义。
研究为进一步的免疫学转化工作铺平了道路——这多亏了蠕虫。Herbert表示：“这是缺失的一环，它开启了一个全新的方向，指明IL-33可能参与如肥胖、炎症性肠病、克罗恩病、哮喘等疾病的发展。”
作者：Katherine Unger Baillie
翻译：陈振翀
审校：巢栩嘉
引进来源：宾夕法尼亚大学
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