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研究人员用基因疗法治疗患有假肥大型肌营养不良症的狗。也许有一天，这种疗法也能应用于人类身上。
假肥大型肌营养不良症是一种危及生命的肌肉萎缩症，这是最常见的一种肌肉萎缩症，主要发生在男性身上，每3500名男孩中就有1名会患有这种疾病，他们的肌肉在童年时期就会开始萎缩。这种疾病通常会导致患者在青少年时期就不得不依靠轮椅生活，并且常因心脏或呼吸衰竭而早亡。目前还没有治愈这种疾病的方法，但最近一项在狗身上进行的试验给我们带来了希望。
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这种疾病是由于患者出现基因突变，导致肌肉细胞无法产生足够的抗肌萎缩蛋白（dystrophin）而引发的，抗肌萎缩蛋白可以保护肌肉在受到牵拉时不被损坏，也不会随着年龄的增长而流失。在最近的一项研究中，科学家利用CRISPR/Cas9基因编辑工具提高了4条患有假肥大型肌营养不良症的狗的肌肉蛋白水平。在狗身上取得的这一进展，可能有助于推进人体临床试验。
由美国得克萨斯大学西南医学中心领导的研究团队，用患有假肥大型肌营养不良症的小猎犬进行了此项试验。科学家对这些狗的肌肉细胞进行基因编辑，以敲除限制这种蛋白生成的关键障碍——一段有问题的编码蛋白的DNA片段，患有此病的犬科动物和人类都拥有这个基因片段。此后约两个月内，这些狗体内产生了更多的抗肌萎缩蛋白，骨骼肌中的抗肌萎缩蛋白达到了正常值的90%，具体数字根据肌肉类型和所用剂量而有所不同（其中有些狗体内的抗肌萎缩蛋白产量明显偏低）。治疗的关键目标——心肌中的此类蛋白含量达到了正常值的92%。相关研究已发表在《科学》（Science）杂志上。研究人员称，他们在基因组的其他区域并没发现有所改变（也就是没有基因脱靶问题），这是基因编辑领域普遍关注的问题，也没有证据表明这项技术会使实验狗患病。
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为了对狗的肌肉细胞进行基因编辑，得克萨斯大学西南医学中心的分子生物学家、这项研究的负责人埃里克·奥尔森（Eric Olson）及同事使用了基因工程病毒作为输送装置。研究人员敲去病毒自身的一部分DNA，为装载基因编辑工具腾出空间。一些病毒携带了Cas9酶，它负责像分子“剪刀”一样，将阻碍肌肉细胞中抗肌萎缩蛋白生成的DNA序列剪断。另一些病毒则携带了引导分子，负责帮助Cas9识别应该在何处进行剪切。
奥尔森的团队之前已经证明，CRISPR可用于治疗啮齿类动物和实验室培养的人体细胞的假肥大型肌营养不良症。新研究是这项技术在大型哺乳动物中取得的首次成功。在这项研究中，科学家只测量了蛋白水平的恢复，并未探索这种干预是否改变了狗的行为及日常生活。
为假肥大型肌营养不良症患者注射一次携带有CRISPR基因编辑工具的病毒，效果究竟能持续多久还未可知。奥尔森及同事希望，单次剂量就能维持足够久的疗效，但在得出这一结论前，他们还需要更进一步的研究。美国西北大学遗传医学中心的遗传学家及心脏病专家伊丽莎白·麦克纳利（Elizabeth McNally）表示，如果患者需要在较长时间里进行多次治疗，他们可能无法使用相同的病毒载体，“患者体内可能会产生抗体，所以在病毒传送装置方面会存在很多问题”。麦克纳利没有参与这项研究，不过他是奥尔森创办的公司的科学顾问，这家公司的目的就是要把这项技术推向商业化。
目前，由Sarepta Therapeutics公司制造的一种需要持续注射的药物，是美国市场获批的针对假肥大型肌营养不良症的唯一治疗方法，可以将抗肌萎缩蛋白水平提升不到1%。与奥尔森的方法不同，这种目前在临床上并没有什么效果的疗法主要作用于RNA（DNA最终转录成的分子），并未改变异常的DNA序列。
哈佛大学干细胞生物学和再生医学教授、假肥大型肌营养不良症研究人员艾米·韦戈斯（Amy Wagers，未参与上述任何一项研究）认为，这两种方法都可能有助于提高抗肌萎缩蛋白的水平。“这项研究能从小鼠扩展到大型动物模型上，非常令人兴奋，”韦戈斯说，但她随后又补充道，“正如论文作者意识到的那样，这只是一项初步研究，只研究了少量动物和短期效果”。
Sarepta Therapeutics公司获批的技术和奥尔森尚在实验期的技术，针对的都是同一种假肥大型肌营养不良症患者，即携带抗肌萎缩蛋白基因突变的患者，此类患者约占病患总数的13%，在美国至少有1000名。“我们需要在狗身上做长期安全性测试和有效性研究，”奥尔森说，“如果没有问题的话，几年后我们就可以准备在人体内测试这种技术了。”
撰文：迪纳·法恩·马龙（Dina Fine Maron）
翻译：马晓彤
文章来源：环球科学
本文来自：中国数字科技馆
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