从基因看你是否是新冠病毒的易感人群 

研究人员正在制作血液玻片（图片来源：Pixabay）

自从新冠肺炎（Corona Virus Disease 2019, COVID-19）暴发以来，其千差万别的病理表现就一直困扰着科学家们。有的感染者毫无症状，跟正常人无异；而另一些则表现为严重的呼吸窘迫综合征，甚至可能危及生命安全。这种差异性背后的原因何在？是否与我们的基因有关？

事实上早在15年前，SARS-CoV冠状病毒就引发了学界对这些问题的思考。在研究2003年爆发的严重急性呼吸综合征SARS（severe acute respiratory syndrome）时，北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的Ralph Baric和他的同事就曾鉴定出一个名为TICAM2的基因。当小鼠体内的这个基因被突变沉默之后，小鼠就变得非常容易感染引发SARS的SARS-CoV病毒。研究发现，这个基因所编码的蛋白可以帮助激活钟样蛋白受体（toll-like receptors, TLRs），后者在人体对抗病原体的第一道防线——天然免疫中发挥作用。

在研究引发本次新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒时，钟样蛋白受体同样引起了学者的关注。不过这次是用于解释新冠肺炎感染中的男女失衡现象——相较女性，男性更易严重感染。

根据4月23日发布的一项全国调查，在法国因为新冠肺炎病情严重而接受重症监护的患者中，男性占73%。这种现象出现的部分原因，可能是男性和女性在行为学和激素水平上的差异，但基因在这其中扮演的角色同样值得探究。TLR7基因位于人体X染色体上，它在监测人体内病毒活动以及提高人体免疫力方面发挥着关键作用。与男性不同的是，女性有两个X染色体，因此拥有两份拷贝数的TLR7基因，这可能是女性在这场疫情下更加安全的原因。

另一方面，血型或许可以用于判断我们是否容易感染新冠病毒。三月末时南方科技大学的王鹏和其同事发布了一项未经同行评议的预印版研究结果。他们将武汉和深圳的三所医院中2173个新冠肺炎患者的血型分布情况与同一区域的未感染人群进行比较，发现血型A的人群似乎感染风险更高，而血型O的人群相对最安全。这种现象背后的具体机制仍在研究中。

之前爆发的SARS同样给了我们一些启示。血型其实是由血红细胞表面糖类分子的种类决定的。血红细胞表面的两种糖类分子，一种对应血型A，另一种则对应血型B。而这两种分子又是分别由两个等位基因（同种基因的不同形式）所表达的两种不同的酶生产得来。这个基因还有第三种突变，能够表达一个没有活性的酶，从而产生了血型O（源自德语ohne，意味“没有”），不含有两种糖类分子的任何一种。而当一个人同时拥有这种酶的突变体A和突变体B时，他的血型则为AB型。

糖类分子A和B都扮演着抗原的角色，可以触发机体产生抗体，攻击体内没有的抗原。例如糖类分子A可以触发机体产生抗B抗体，并对糖类分子B进行攻击。这也是在血液注射时，输血者和供血者必须血型匹配的原因。在ABO血型中，血型O既有抗A抗体也有抗B抗体，而AB型则两种抗体都没有。

2008年，法国南特大学的Jacques Le Pendu和其同事对SARS-CoV病毒的一个体内模型进行了研究。结果表明SARS-CoV要感染人体，该病毒的S蛋白必须与细胞的血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）受体结合。而抗A抗体可以抑制这种结合，从而防止感染。但本项研究目前还缺失关于抗B抗体的数据。

血管紧张素转换酶1（angiotensin-converting enzyme 1, ACE1）是一个与ACE2高度同源的蛋白，负责血压调节。ACE1 D基因是这种酶的几种基因突变体之一，它与ACE2基因的低表达水平有关。因此ACE1 D的存在可以降低细胞中ACE2蛋白含量，从而抑制SARS-CoV感染人体。人群中ACE1 D基因的频率在各个国家都不同，这种现象在欧洲表现得尤为明显。这让我们不禁考虑，这种基因突变体的在地理上的不均匀分布是否与目前新冠肺炎的流行情况有关。这种不均衡是否反映了这种疾病在全球水平上的流行病学特征？比利时根特大学（Ghent University）的Marc De Buyzere和其同事发现确实如此。

通过采集横跨葡萄牙到爱沙尼亚，再从土耳其到芬兰的25个国家的数据，研究者发现不同国家之间新冠肺炎流行程度上的差异有38%与ACE1 D的基因频率有关。新冠肺炎的死亡率差异与ACE1 D的基因频率间也呈现出相似的关联。研究人员进一步说明，在两个SARS-CoV-2病毒感染较严重的亚洲国家中，ACE1 D的基因频率都相对较低。

另一个影响新冠病毒易感性的遗传因素可能是编码人体白细胞抗原（human leukocyte antigens, HLAs）的基因。人体白细胞抗原组成了人体中绝大部分的组织相容性复合体（histocompatibility complex, MHC），能够标记自身物质并将自身物质与异体物质区分开来，从而防止人体免疫系统攻击自身。俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University）的Reid Thompson和他的同事发现某些特定的HLA基因和新冠肺炎的严重程度上存在关联。

携带基因突变体HLA-B*46:01的个体对SARS-CoV-2病毒呈现出高度的易感性，与之前对于SARS-CoV的分析一致。相比之下，基因突变体HLA-B*15:03则能减低感染该病毒的风险。研究人员表示，检测人体的HLA基因非常快捷并且经济，因此或许可以通过这种检测方法来预测新冠肺炎的严重程度，甚至预测疫苗对哪些人最有用。

目前已经有几个项目正在进一步研究影响SARS-CoV-2病毒感染的遗传因素。赫尔辛基大学（University of Helsinki）的Andrea Ganna发起了新冠肺炎感染者遗传学倡议（the COVID-19 Host Genetics Initiative），旨在动员全球的遗传学家共同参与到这个话题中。巴黎内克尔儿童疾病医院（Necker Hospital for Sick Children）的Jean-Laurent Casanova和美国洛克菲勒大学（Rockefeller University）正在共同努力来鉴定在低于50岁的人群中，促进严重的新冠肺炎症状形成的遗传因素。

因此，在面对SARS-CoV-2病毒时，我们也许并不人人平等。但是通过研究这些“不平等”存在的原因，我们可以更好地抗击病毒。

关于作者

Loïc Mangin是法国版《科学美国人》（Pour la Sciences）的副主编，主要负责该杂志特别版的编辑工作，同时也是该杂志艺术科学板块的专栏作家和Best of Bestioles博客的作家。

翻译：洪艺瑞

审校：潘燕婷

引进来源：科学美国人