《科学通报》
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死亡——细胞命运之终点
2020-11-30 14:09:00《科学通报》发表中国科学院苏州生物医学工程技术研究所高山研究员为通信作者的“细胞命运之终点——细胞死亡”一文，系统阐述了细胞死亡及其死亡的形式，以及这些死亡形式对癌症及神经退行性疾病的意义，并进一步指出我们应该正确利用细胞死亡形式开启生命与精准医学新篇章。
“生老病死”是生命的必经历程，也是自然界的基本运行规律。但凡有生，终有归途。众所周知，生物体由不同功能性的细胞组成，细胞作为生物体的基本结构和功能单位，在整个生命过程中经历着增殖、分化、衰老及死亡。例如，嗜中性粒细胞(白细胞的一种)，它的生命周期仅一天，而血红细胞的生命周期相对白细胞来说比较长，一般在80~120天。机体正是在这种死亡和新生的交替中不断更新变化，维持着各个器官的基本功能和相互的和谐。就整个个体发育而言，从受精卵开始到胚胎发育，再到个体形成，程序化的细胞死亡是完成此整个过程的每一阶段所必需。就个体生存而言，主动的细胞死亡是机体低御外部感染和内部病变重要机制。细胞死亡作为整个细胞生命活动的一部分，是个体生长发育和生存的一个要素。
如何定义细胞死亡以及有多少种形式的细胞死亡是重要的科学问题。2005年第一届细胞死亡学术命名委员会(NCCD)对细胞死亡做出了较为清晰的定义：不同于频死细胞(dying cell)的可逆细胞状态，死亡细胞(death cell)是指细胞到达生命终点，处于不可逆转的状态。如同树叶从树枝上凋零下那一刻开始，细胞开始死亡，到其彻底的腐烂，才是死亡的细胞。细胞死亡的分类可以按照不同标准来区分：(1)根据形态学特征可分为凋亡，坏死，自噬和有丝分裂灾难等;(2)根据酶学标准可分为半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(caspase)-依懒型和caspase-非依赖型;(3)根据功能方面可分为程序性死亡，意外死亡，病理性死亡及生理性死亡;(4)根据免疫学特征可分为致免疫性死亡和非致免疫性死亡。在这里我们主要依据形态学分类来探讨细胞死亡的形式。
凋 亡
言下之意，如同鲜花或树叶的凋零，生命在凋零。众所周知，花朵树叶的飘落并不意味着生命的结束，而是一种生命的延续，同样细胞的凋亡也是个体发育和组织更新所必需的。细胞凋亡遵循着细胞固有的程序性自杀机制，细胞通过形成凋亡小体，最后被周围邻近的细胞或吞噬细胞所吞噬。
细胞坏死
和凋亡不同，“细胞坏死”会导致细胞内质膜破裂，细胞发生自溶，将细胞内溶物释放出来，引起炎症反应。很长时间以来，人们认为坏死是一种被动的不受调控的意外死亡。但随着科学研究的不断深入，发现许多细胞坏死也是程序性死亡的一种常见形式。坏死的过程也是受一系列信号转导及分解代谢机制调控。
细胞坏死和凋亡一样，在个体发育过程中扮演着不可或缺的角色，尤其在免疫系统的发育和稳态维持中起着重要作用，参与外源性和内源性刺激的应答过程。细胞坏死还参与多种疾病的发生，如缺血性心脑血管疾病，急性胰腺炎和神经退行性等疾病。
自噬性细胞死亡
自噬性细胞死亡是一种区别于凋亡和坏死的另一种细胞死亡形式，也被称为II型程序性死亡，以细胞质中出现大量的自噬体和自噬溶酶体为特征，最终被细胞内自身的溶酶体降解。其实自噬现象广泛存在于真核生物中,它是细胞的一种自我保护机制，用于降解和回收再利用细胞内生物大分子(例如错误折叠的蛋白质)与功能降低的细胞器的过程，是细胞在生理应激条件下生存的策略及机制，对细胞生长调控及维持细胞内稳态有着重要的意义。
除上述三种常见经典的细胞死亡形式之外，还存在其他细胞死亡形式，如副凋亡，胞质自切，有丝分裂灾难，并入死亡，兴奋性中毒，细胞焦亡，失巢凋亡，细胞角质化及沃勒变性。近期研究还发现一种新的细胞死亡形式——铁死亡(Ferroptosis)。这是一种新型的非凋亡形式的细胞死亡，或将成为治疗癌症的一个新靶点。不同细胞死亡形式往往不是独立存在，而是相互联系共同调节生命基本活动。
花朵的凋零，树枝的飘落并不仅仅是生命的结束，只是为了来年的花更红，叶更绿。正如龚自珍的诗一样：“落红不是无情物，化作春泥更护花”。细胞的死亡亦是如此，方生方死，机体正是通过细胞死亡来调节正常的功能，维持细胞内稳态。细胞死亡还与疾病的发生息息相关，一旦细胞死亡调控机制紊乱，则会引起相关疾病的发生。随着对细胞死亡机制的深入研究，细胞死亡已成为治疗各种癌症，例如淋巴瘤、白血病、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤和神经退行性变等疾病的重要切入点。
多种多样的细胞死亡形式就如同一曲曲死亡交响乐，奏响生命最后的乐章，不协调的音符会影响整首乐曲。同样，细胞死亡的不正常调节也将会影响正常的生理功能。我们应当作为一位指挥者，发现不和谐的音符，将其改正，发挥正常功能，开启生命的新篇章。
文/李容, 王新文, 杨晓辉, 高山
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