2019年年底，一场突如其来的新型冠状病毒感染的肺炎疫情席卷全国，截至2020年2月23日24时，全国累计报告确诊病例77 150例。了解病毒及其致病机理，有助于人们正确认识并科学防治、应对疫情。

　　认识病毒

　　病毒(Virus)是由一个核酸分子(DNA或RNA)及外部包裹的保护性蛋白质外壳构成的非细胞形态，通常寄生于动物、植物和细菌中。一般来说，病毒直径较小，为10～300纳米，只能通过扫描电子显微镜和透射电子显微镜观察。荷兰微生物学家和植物学家马丁努斯·贝耶林克(Martinus Beijerinck)于1898年到1899年发现了首个病毒——烟草花叶病毒，烟草花叶病毒也是首个被结晶出的单体病毒。

　　●病毒是生命吗

　　具有细胞结构、以核酸为遗传信息载体、能够自我复制的机体被称为生命/生物。细胞中时刻进行着千万种不同的生化反应和伴随着能量代谢。已知的生物包括原核生物、原生生物、真菌、植物和动物五大类群。病毒虽然也具有高度有序的结构，但病毒颗粒中无生化反应和能量代谢，其自我复制必须依赖于宿主细胞，因此只能视作类生命体。

　　●病毒的起源

　　从理论上讲，只要有生命存在，病毒就能够存在。目前关于生命体起源的研究日臻完善：约40亿年前最早的生命诞生，约20亿年前最早的多细胞生物诞生，直到埃迪卡拉纪生物和寒武纪生命大爆发，才产生了目前地球上几乎所有生物类群的祖先。然而，囿于无法形成化石，病毒的起源尚不清楚。到目前为止，主要有3种主流观点：逆向理论、共进化理论和细胞起源理论。逆向理论认为，病毒最初是寄生于大细胞中的小细胞，在寄生生活过程中逐渐丢失大部分基因。共进化理论认为，病毒是远古地球上的蛋白质-核酸复合物，与细胞同时出现，共存至今。细胞起源理论认为，病毒可能来自生物细胞中“逃离”的DNA或RNA，尤其是质粒和转座子。

　　●病毒的分类

　　病毒的形态、宿主、遗传物质和生命周期各不相同，依据不同标准可以将其分为不同的类群。

　　病毒形态各异，有螺旋形、规则的正二十面体形、复合型结构以及包膜型结构等。其中，包膜型病毒在病毒体外包被有宿主细胞膜改造成的脂质膜结构，通过膜融合的方式出入宿主细胞，其感染性也依赖于包膜。

　　根据寄生宿主不同，可以将病毒简单地划分为动物病毒、植物病毒和细菌病毒(即噬菌体)。其中，动物病毒常见的是正二十面体形，噬菌体则是典型的复合型结构。

　　病毒的核酸物质可以是DNA或者RNA、单链或双链、环状或线状。依据遗传物质的差别，病毒主要分为DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒以DNA为核酸物质，又分为双链DNA病毒和单链DNA病毒。例如，疱疹病毒就是双链DNA病毒。RNA病毒分为双链RNA、正义单链RNA及反义单链RNA病毒。本次集中暴发的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)以及严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和会引起普通感冒的冠状病毒都属于正义单链RNA病毒。这些病毒进入细胞后，其遗传物质——正义单链RNA(+ssRNA)可直接作为模板进行自我复制以及蛋白质翻译。反义单链RNA(-ssRNA)病毒的遗传物质是互补的RNA单链，利用病毒本身所携带的RNA聚合酶转录产生正义链方可进行自我复制。狂犬病毒和埃博拉病毒都属于-ssRNA病毒。正在开发用于治疗埃博拉病毒的瑞德西韦(Remdesivir)就是基于其对RNA聚合酶的抑制作用而发挥疗效的。此外，还有一种病毒为逆转录病毒，包括单链RNA逆转录病毒和双链DNA逆转录病毒。逆转录病毒依靠自身逆转录酶将RNA逆转录为DNA并整合到宿主基因组中，导致宿主细胞子代仍旧携带病毒遗传物质。其中，人类免疫缺陷病毒(HIV)就属于单链RNA逆转录病毒。

　　冠状病毒

　　冠状病毒(Coronaviruses, CoVs)是一类具有囊膜的单链RNA病毒，呈球形或椭球形，上有规则排列的囊状胶原纤维突，形似皇冠状，故而得名。该病毒囊膜由双层脂质组成，穿插膜蛋白和刺突蛋白，某些种类的冠状病毒还会有血凝素。病毒内部为RNA和衣壳蛋白组成的核蛋白核心，呈螺旋式结构。

　　世界上首个被记录的由冠状病毒所引发的疾病是猫的传染性腹膜炎。但是，直到1937年，科学家才首次从鸡体内分离到了冠状病毒。该病毒可感染哺乳动物和鸟类的呼吸道和消化道，引发多种疾病。在2003年之前，已知能够感染人类且致病的冠状病毒普遍较为温和，如229E、OC43等。从2003年严重急性呼吸道综合征(SARS)暴发以来，人类又陆续发现了另外几种新型的致病冠状病毒，其中，SARS-CoV、MERS-CoV和新发现的SARS-CoV-2会引发严重呼吸系统疾病。

　　冠状病毒属于网巢病毒目冠状病毒科，下分为冠状病毒和环曲病毒两个亚科。其中，冠状病毒亚科有α、β、γ和δ共4个属，β属冠状病毒又可分为4个独立的亚群A、B、C和D。疫情发生后，众多病毒学专家和团队迅速开展研究，已基本确定SARS-CoV-2与SARS-CoV同属β属B亚群，且都来自蝙蝠(由于研究开展时间尚短，目前蝙蝠来源是共识，但具体来源物种尚存在争论)。

　　中国科学院武汉病毒研究所石正丽研究员团队通过分析7个保守的非结构蛋白序列和全基因组序列，发现SARS-CoV-2与SARS-CoV具有基因组序列相似性，与蝙蝠来源的冠状病毒具有极高的同源性。研究证实SARS-CoV-2与SARS-CoV通过结合相同的受体——血管紧张素转化酶2(ACE2)入侵细胞，ACE2存在于呼吸道上皮和肠上皮，从分子层面证实了新型冠状病毒感染者肺炎和腹泻症状，以及粪口传播的可能性。

　　蝙蝠属于哺乳动物纲翼手目，是唯一会飞行的哺乳动物。蝙蝠在飞行时能耗极高，体温可达40℃。极高的基础代谢水平、氧化应激水平以及超强的DNA损伤修复能力和特有的免疫应答系统使得蝙蝠非常长寿，鲜少患病，并且能与多种病毒和平共处。蝙蝠是大规模群居动物，群体数目可达数万甚至百万只，各种病毒在群体中相互传染、进化，导致其成为巨大的病毒库。在自然条件下蝙蝠体内的冠状病毒不会直接使人致病，但可通过野生动物等中间宿主传播从而致病。例如，传播SARS-CoV的果子狸以及目前尚未定论的可能会传播SARS-CoV-2的水貂、蛇、穿山甲等，都可能成为病毒传播的中间宿主。一次次惨痛的教训证明，远离野生动物，了解并尊重自然界的平衡，其实是拯救人类自己。

　　病毒的毒性

　　与细菌不同，病毒不能独立于细胞存活，但可以在湿度、温度适宜的飞沫中存活并传播。已有研究表明，SARS-CoV-2在飞沫中可以存活1天，在光滑表面甚至可以存活2天。不过，冠状病毒感染依赖于其外层包膜，后者对热和脂溶性试剂敏感。因此，预防冠状病毒感染应佩戴口罩并谨防粪口传播。此外，高温处理以及75%乙醇等消毒剂也可有效灭活病毒。

　　病毒对宿主的损伤首先来自对细胞物质和能量耗竭式的利用。例如，埃博拉病毒会无差别地攻击所有细胞和组织，最终使整个机体崩溃，临床表现为呕血、器官瓦解、全身溃烂致死。但是，致病病毒对人体的杀伤作用还不止于此。例如，肝炎病毒会导致肝损伤和纤维化，人类免疫缺陷病毒可特异性杀灭免疫T细胞致使免疫系统崩溃，人乳头瘤病毒(HPV)则会促使宫颈上皮细胞癌变。

　　利用抗生素可治疗常规的细菌感染，其原理在于抗生素能破坏细菌的膜结构等。但是，病毒不同于细菌，其寄生于细胞内部，理论上抗生素对病毒是无效的。患者在受到病毒感染后会启动自身免疫系统，通过炎性反应试图清除病毒感染的细胞，临床表现为发热。以SARS-CoV-2为例，该病毒感染肺泡表皮细胞后，机体会调动大量免疫细胞以对抗病毒，当自身免疫力不足以消灭病毒时，肺泡会不断损伤，同时伴随着免疫细胞大量死亡、免疫因子急剧上升(免疫风暴)，最终会导致患者病情加重，CT表现为白肺。

　　抗病毒药物治疗

　　人类社会既往传播性广的病毒性传染病主要包括病毒性感冒、SARS、中东呼吸综合征(MERS)、艾滋病和埃博拉出血热等。靶向病毒关键生命过程和蛋白的药物已经上市。得益于医学的高速发展，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)刚刚出现不久，广大临床和科研工作者就已经在抗病毒成药和潜在药治疗方面开展了大量的研究工作。部分抗病毒药物及其治疗作用见表1。

　　多项研究报道，瑞德西韦对多种冠状病毒都具有显著的抑制效果，包括SARS、MERS以及其他冠状病毒。2020年1月31日，国际知名学术期刊《新英格兰医学》(NEJM)上刊出了一篇名为“美国首例新型冠状病毒感染”的报道，文中提及一名患者在接受抗病毒新药——瑞德西韦治疗后，临床症状得到了改善。接着，2月3日，中国科学院武汉病毒研究所和中国人民解放军军事科学院在国际知名学术期刊《细胞研究》(Cell Research)上联合发表了题为《瑞德西韦和磷酸氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒(2019-nCoV)》的论文，证实瑞德西韦和磷酸氯喹在细胞水平上能有效抑制SARS-CoV-2引起的感染。

　　2020年2月3日，针对瑞德西韦治疗SARS-CoV-2的临床研究已正式开展，我们期待针对氯喹的临床研究也能尽快开展。

　　在机体对抗病毒感染的过程中，B细胞能够产生抗体，抑制病毒识别、入侵其他细胞，并形成永久性记忆B细胞。因此，同一种病毒理论上不会对人体造成再次感染。但是，如果病毒发生变异，形成新的识别结构，已有抗体就无法再执行特异性拮抗作用。例如，流感病毒一直在变异，即使注射疫苗，患者仍然有再次患病的可能。得益于基础研究的不断发展，SARS-CoV-2的序列和蛋白质结构及功能均已被解析，期待有关部门能够加快疫苗和抗体药物的研制与投放，使其能够更好地服务于疾病的预防及治疗。

　　牛宁宁，上海交通大学医学院附属仁济医院副研究员。

　　文/ 牛宁宁

本文来自《张江科技评论》