《科学画报》
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mRNA疫苗：为未来注入希望
2022-08-17 11:05:00病毒带来的灵感一现
从很多层面上来说，病毒一直是人类的敌人，但人类向来擅长“以彼之道，还施彼身”，在病毒一次次给人类带来灾难的同时，人类也从病毒身上偷师一二并学以致用。当病毒侵入人体后，它们开始挟持人体细胞为己所用，借助人体细胞的物质材料和运行机制来生产自身所需的遗传物质及外壳，继而产生更多的病毒。这一招很阴险却很有效。作为细胞的入侵者，它们利用人体细胞快速完成自身实力的积累，然后对免疫系统发起攻击。搞清楚这一点之后，科学家开始思考：既然病毒可以将人体细胞变成它们的“蛋白质加工厂”，那么为什么人类不可以使用同样的策略呢？
事实证明，我们也可以。在这个富有远见的设想被提出后，科学家经过数十年的研究，最终在新冠肺炎疫情来临之际成功将设想化为现实。一些医药公司研发的mRNA新冠病毒疫苗正是模仿了病毒的这一特点：它们使用mRNA向人体细胞发出指令，让细胞产生可被免疫系统识别的蛋白质片段，从而使机体识别入侵者并产生免疫力。
新冠病毒疫苗仅仅是开始。如果我们可以使用这种方式去动员机体主动对疾病发起反击，那么可以预见的是，小到细菌感染，大到自身免疫性疾病，甚至是难以被攻克的癌症和一些遗传病，我们都可以利用这个武器与之抗衡。这将是一场革命。虽然我们才刚刚站在起跑线上，但毫不夸张地说，这一技术的出现必将改变人类与疾病的对战局面。
医学上的进展屡见不鲜，但能称之为“突破”的则少之又少，mRNA疫苗技术算得上其中之一。为什么人们对mRNA疫苗的潜力感到如此兴奋?这也许需要从疫苗的发展历史上溯源。
授人以鱼，不如授人以渔
早期的疫苗一般由“活病毒”组成，这些所谓的“活病毒”通常带有使它们毒性减弱的突变，因此它们的毒性低于原始病毒，又高于引发免疫反应的阈值。早期的天花疫苗和狂犬病疫苗都是如此。这类疫苗的出现曾一度让人类免于大规模的灾害，它非常有效，但同时也存在着硬伤：首先是制造过程十分困难，因为病毒只能由活细胞产生;其次是减毒版的完整病毒依然具有危险性，对免疫力低下的人群依然构成不小的威胁;最关键的是，用于制造疫苗的“活病毒”存在变异的可能，这使得它们的危险性陡然倍增。
随着科学的进步，后来的疫苗制造放弃了早期的“活病毒”，开始采用灭活病毒，即将病毒杀死但同时保持其抗原颗粒的完整性，使其失去致病性而保留抗原属性，这就是灭活疫苗。更进一步地说，现在的很多亚单位疫苗只是采用可被免疫系统识别的病毒片段，比如一段蛋白质或者多糖等。但这些疫苗的生产依然十分困难，因为任何基于蛋白质的药物都受限于一点——它们必须在活细胞中生产。这就捆绑住了疫苗开发的手脚，从初始阶段的小剂量测试到后期的大规模生产，每一步都需要解决生产力的问题。如果候选疫苗效果不佳，也很难对其生产路线进行调整。
在几十年前，生物学家通过借鉴病毒的繁殖模式，意识到有一条潜在的捷径：所谓“授人以鱼，不如授人以渔”，与其直接注射病毒或其蛋白质，不如向我们的身体递送病毒蛋白质的“基因配方”。
我们的身体是天然的蛋白质加工厂，但通常只会按照特定的模板生产人体所需的蛋白质，这些“配方”一般永久存储在DNA中。当细胞需要制造蛋白质时，它会制造一批副本，也就是mRNA，这些mRNA将如何生产蛋白质的指令传递给细胞内的蛋白质制造车间——核糖体，这个过程将会持续几小时至几天，直到mRNA分解，蛋白质的生产也随之停止。
破局而出，高歌猛进
1990年，生物学家利用小鼠实验证明，将编码蛋白质的DNA或mRNA添加到活细胞中，可以使其大量生产相应的蛋白质。这一发现令人们欢欣雀跃，因为比起生产蛋白质，在实验室中生产DNA或RNA要容易得多。这一实验也证明前面所说的捷径是可行的：如果能够准确解析引发免疫反应的蛋白质所对应的mRNA序列，那么我们就能够迅速研制出原型疫苗；而且制造这种疫苗不需要依赖任何生物过程，因此生产速度会大幅提升。
但理论和实践之间永远都存在着距离，如何将这条“捷径”落到实处？科学家遇到的第一个问题就是人体对外源RNA的防御机制。很多病毒和寄生虫都使用RNA挟持细胞为它们工作，人体不可能毫无应对措施。比如，在我们的血液、汗液和泪液中存在一种叫作 RNA 酶的物质，它可以迅速分解细胞外的RNA；即使这些外源RNA突破了第一道防线，成功侵入细胞，它们也会触发一系列来自细胞的防御反应。可以说，在人类几百万年的进化历程中，我们的身体早已学会运用多种手段去抵御RNA病毒。
也许有人好奇：注射疫苗的目的不正是引发人体的免疫反应吗？确实，疫苗需要拉响免疫系统的警报，让免疫系统对病毒采取措施。但是，假如人体对引入的RNA反应过激，以至于它们在表达蛋白质之前就被破坏殆尽，那么我们预期中的免疫反应也就无从说起。有鉴于此，大多数生物学家都曾对mRNA疫苗技术持有消极态度，更多研究人员将目光集中在基于DNA的疫苗研发上，只不过DNA疫苗的各项实验尚未取得令人满意的结果，而mRNA疫苗技术开始迎来自己的黄金时代。
这一技术后期的高歌猛进得益于两个关键突破。第一个突破出现在2005年，美国宾夕法尼亚大学的卡塔林·卡里科和德鲁·魏斯曼成功对mRNA进行了化学修饰，使其能够躲避细胞内的免疫检测，因此，被细胞防御机制破坏的mRNA数目大大减少，相关蛋白质产量随之增加了近1000倍。
第二个突破是包装技术，加拿大不列颠哥伦比亚大学的生物化学家皮耶特·库里斯及其团队找到了将mRNA包装在脂质纳米颗粒中的方法，以保护它们免于被RNA酶分解，从而被成功递送到细胞内。这项关键技术经过多年的逐步完善，终于在最近几年，一种名为帕蒂西兰的药物在人体试验中验证了其安全性，这也为mRNA疫苗的快速研发和应用铺平了道路。
随着这两个关键性突破的相继出现，mRNA疫苗的前景开始变得清晰而喜人。2013年3月，H7N9禽流感的暴发导致约100人感染，当病毒基因序列发布后，诺华集团的一支团队在短短八天内就研制出了一种mRNA候选疫苗，几星期后，候选疫苗就被证实可在小鼠身上产生良好的效果。相比于传统疫苗一年甚至更长的研发周期，这样的进展速度创造了惊人的历史纪录。由于疫情很快结束，这项工作并没有进一步继续下去。之后，考虑到新技术的前景和利润都存在很大未知性，诺华等大型制药公司放弃了继续跟进，而将机会留给了其他规模较小的生物技术公司。
在2020年新冠肺炎大流行之前，许多mRNA疫苗试验就已经在进行当中。2020年新冠肺炎疫情在全球暴发后，mRNA疫苗技术恰逢其会，大大加快了研发速度。它也没有辜负人们的期待，2020年8 月，美国辉瑞公司和德国生物新技术公司合作研发的疫苗BNT162b2成为第一个获得美国食品药品监督管理局全面批准的mRNA疫苗。
当mRNA疫苗技术的可行性在疫情中得到充分证明之后，它也获得了众多投资者的青睐，用皮耶特·库里斯的话说：“这像是一场淘金热——如果你可以借由mRNA生产任何你想要的蛋白质，它就意味着广阔且诱人的应用前景。”
值得期待的医学革命
人们对mRNA技术的一大期待是它可以被用于对抗癌症。癌症疫苗的总体研究思路是让人体的免疫系统精准区分肿瘤细胞和正常细胞，并对肿瘤细胞进行清除。由于不同癌症患者的肿瘤细胞突变不同，所以癌症疫苗一般是个性化定制的，需要对个体的肿瘤细胞进行基因测序以识别靶标，而这种靶标通常是肿瘤细胞中出现的突变蛋白。
使用mRNA技术来定制癌症疫苗的一大优势在于，一旦确定了靶标，就可以快速且相对廉价地生产癌症疫苗，昂贵的价格可能会因此而有所下降。但优势背后也面临巨大的挑战：肿瘤的特异性靶点很难寻找，让身体主动攻击肿瘤细胞也绝非易事，因为肿瘤细胞非常狡猾，它们表面的蛋白质与正常细胞的蛋白质很相似，很难被免疫系统检测到。种种挑战使得针对癌症的疫苗研发困难重重，但这项工作仍然值得期待。
据统计，截至2021年年底，已有6项针对癌症的mRNA疫苗正在进行II期临床试验，其中4种是个性化疫苗。纵观整个mRNA疫苗领域，我们不难看出行业发展的迅猛态势，2018年只有2项mRNA疫苗试验获批开展，而到了2021年，这一数字上升到了71项，这也说明人们对mRNA疫苗抱有极高的期待。
从某种意义上说，mRNA疫苗实际上并没有太多革命性的东西，因为最终发挥作用的仍然是蛋白质，只不过之前的疫苗直接将这些蛋白质递送到人体内，而mRNA疫苗则利用人体这个天然的蛋白质加工厂，通过输送“配方”的方式达成相同的结果。但是，就研发、试验、生产的成本和速度来说，mRNA技术具有彻底的变革性和绝对的优势，因此，我们可以毫不夸张地将mRNA疫苗和由此发展而来的各种疗法形容为“医学革命”，mRNA疫苗的未来充满希望，它也将为人类带来更多希望。
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