在美国佐治亚州的一个郊区农场，一群看似很普通的白来航母鸡，最近吸引了全世界的目光。原来，这些母鸡住在洁净宽敞的笼子里，像普通母鸡一样愉快地产蛋，而它们所产的鸡蛋并没有像普通鸡蛋一样进入厨房，成为人们餐桌上的美味，而是被送到一个制药厂，提取一种叫溶酶体酸性脂肪酶的特殊成分，用来救治9名刚刚出生1〜2个月的小婴儿，这些小婴儿体内先天缺少这种酶，之前这种患儿通常活不过6个月。

　　罕见病急需特效药

　　溶酶体酸性脂肪酶（LAL）是人溶酶体中一种脂肪酶，是机体水解胆固醇和三酰甘油的关键酶，对调节胆固醇合成以及含量至关重要。不幸的是，有些人体内天生缺乏溶酶体酸性脂肪酶，或者这种酶活性太低，即溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LAL-D症），可导致脂肪在患者肝脏、脾脏和脉管中堆积。

　　LAL-D症有两种形式，一种被称为沃尔曼病，临床检测时患者体内完全缺乏LAL，因而病情发作快速，表现为肝脏肿大，贫血，呕吐，生长缓慢等症状，直至死亡，绝大多数患儿都活不过半岁。该病是由以色列哈达萨医院的波兰裔医生摩西·沃尔曼首次发现的，并于1954年正式以其名字命名；而另一种则被命名为胆固醇酯沉积病，临床检测时患者体内LAL含量低于正常水平，病情发作较为温和，通常出现在儿童早期或成年期，往往以老年患者居多，表现为肝脏肿大、纤维化和肝硬化，并伴随心血管疾病等并发症。

　　LAL-D症是一种常染色体隐性遗传疾病，即当一个人（携带者）基因组携带单个致病基因时，并不会表现症状，但是当两个携带者结婚生子后，其后代会有1/4的概率表现出LAL-D症状。LAL-D症属于典型的罕见病，每100 万新生儿中只有1〜2 名婴儿患上沃尔曼病，而胆固醇酯沉积病在每 100 万人中大约有25 人。

　　虽然LAL-D症被报道已有60多年历史，但是由于该病患者数量较少，所以没有引起国际医药界的重视，导致至今尚没有有效的治疗方法，临床医生只能对患病婴儿进行营养和维持疗法，但这些患儿往往难以活过6个月，给患儿的家庭带来无尽的痛苦，而对成年患者则使用他汀类药物，但只能缓解部分症状，无法解决肝脏中脂肪堆积的问题，有些患者不得不采用肝脏移植来解除痛苦。　

　　救命的转基因鸡来了

　　为了找到理想的治疗手段，科学家建立了一种LAL-D症小鼠模型，即将小鼠体内溶酶体酸性脂肪酶基因破坏，这些实验小鼠就会表现出LAL-D症状，当将溶酶体酸性脂肪酶注射到小鼠体内后，科学家惊喜地发现，小鼠LAL-D症状得到了显著改善，证实溶酶体酸性脂肪酶替代疗法可能是一种有效的LAL-D症治疗方法

　　然而，溶酶体酸性脂肪酶主要存在于人血液、肝脏等组织器官中，难以大规模提取。要对溶酶体酸性脂肪酶进行大规模生产，只能借助于基因工程技术，科学家先后尝试了用基因工程CHO细胞（中国仓鼠卵巢细胞）、酵母和转基因植物来生产重组溶酶体酸性脂肪酶，但是都没有取得满意的结果。另外，由于CHO细胞和酵母等方法生产成本太高，对于用量较小的孤儿药，很难取得可观的利润，所以大多数制药公司都不愿意研发生产。

　　美国西纳盖瓦（Synageva）生物制药公司是一家专门从事罕见病药物开发的公司，5年前，该公司科学家开发了一种全新的生产方法，即转基因鸡生物反应器技术，不仅能大量生产高活性的重组溶酶体酸性脂肪酶，又能大幅降低其生产成本，可谓两全其美。该技术的基本思路是通过基因重组技术，让这类酶能在转基因鸡的蛋清中大量生产，然后从鸡蛋清中提取纯化出该酶，用于疾病治疗。

　　大家知道，人类基因组中含有一种编码溶酶体酸性脂肪酶的特殊基因，但是这种基因只能在人类细胞中表达溶酶体酸性脂肪酶，而且含量甚微，在鸡的细胞中更是难以表达。为了让这种酶能在鸡蛋清中大量产生，研究人员借助于一种鸡卵清蛋白基因，因为卵清蛋白是鸡蛋清中含量最高的蛋白质，约占蛋清蛋白质的65%。研究人员将卵清蛋白启动子，也就是控制蛋白合成的开关，与人的溶酶体酸性脂肪酶基因序列重新组合，组成新的基因，然后将新基因转入鸡的输卵管细胞，产生的鸡蛋孵化后就变成转基因小鸡了，这种转基因鸡将上述重组基因稳定地遗传给后代，这样，转基因鸡家族不断发展壮大起来了，被西纳盖瓦公司饲养在位于美国佐治亚州和马萨诸塞州的4个专门建造的、高度洁净的养鸡场里。

　　西纳盖瓦公司研究人员发现转基因鸡蛋清中含有大量重组溶酶体酸性脂肪酶，就把这些酶提取出来，并命名为卡努马（Kanuma），用于救治那些患有先天性溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的小婴儿，大大增加了患儿成活的时间和康复的希望。在一项已完成的临床试验中，经过连续四周，每周注射一次卡努马之后，9 名沃尔曼病婴儿中有 6 名婴儿（67%）在 12 个月时仍存活，而对照组的 21 名婴儿中没有人能存活。

　　由于长期以来，缺乏针对溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的有效治疗手段，为了鼓励和资助罕见病药物卡努马的研发与生产，美国食品药品监督管理局（FDA）决定给予该药物孤儿药资格和突破性治疗药物资格，并给予其优先审评资格，在该药物完成临床试验不到1年，美国FDA于2015年12月9日正式批准了卡努马药物用于治疗人的溶酶体酸性脂肪酶缺乏症，是全球首个也是唯一治疗溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的重组蛋白药物。该药物已在3个月前在欧盟率先获得批准，目前已向日本、墨西哥等国递交了新药注册申请，有望很快在这些国家和地区获准上市。　

　　更多的转基因鸡将“振翅高飞”

　　卡努马药物是全球第一例转基因鸡生产的重组蛋白药物，也是继2009年批准转基因山羊生产的重组抗凝血酶III、2014年批准转基因兔生产的治疗遗传性血管性水肿药物以来，美国FDA批准的第三种源自转基因动物的重组蛋白药物，因此引起了全世界广泛的关注。同时，也是美国FDA在刚刚批准食用转基因三文鱼商业化之后，在不到一个月时间内批准的第二例转基因动物产品，表明国际转基因动物产业化步伐正在加快。

　　自从1987年第一批转基因鸡诞生以来，美国、中国、日本、韩国、英国、加拿大、波兰、澳大利亚等十几个国家的科学家开展了转基因鸡的研究，生产药用重组蛋白正是转基因鸡的主要研究热点，有些重组蛋白产品也已进入临床试验阶段。在不久的将来，源自转基因鸡的重组蛋白创新药物将不断出现。值得一提的是，中国农业大学的科学家最近开发了高效表达重组人嗜中性防御素和人溶菌酶的转基因鸡，有望成为我国第一批实现产业化的转基因鸡。

　　除了生产药用蛋白之外，转基因鸡还可用于抗病育种，最引人注目的当属英国剑桥大学和罗斯林研究所联合开发的抗禽流感转基因鸡。在过去的10年里，禽流感给家禽养殖业和人类健康带来了很大威胁，成为全球研究者关注的焦点。从英国剑桥大学和罗斯林研究所的科学家发表在国际著名学术杂志《科学》中的论文得知，研究人员将一个新基因植入尚在蛋里未孵化的鸡胚胎里，产生一种类似诱饵的RNA（核糖核酸）链，当H5N1禽流感病毒感染转基因鸡后，病毒复制过程中的一种关键性的聚合酶就会主动结合这种“诱饵”RNA链，由于“诱饵”RNA链经过特殊改造，能让结合上来的病毒聚合酶失去活性，使得H5N1禽流感病毒不能有效复制，从而阻止流感病毒传播。

　　为了验证转基因鸡是否能抗禽流感病毒，研究人员将16只受到感染的普通鸡、16只正常的普通鸡以及16只转基因鸡放在一起饲养，结果发现，正常的普通鸡很快就感染了禽流感病毒，而转基因鸡易感性较低，最终受到病毒感染的过程更慢。

　　目前研究人员正在开展这种抗禽流感转基因鸡的食用安全性评估，一些国际鸡育种大公司也对这些转基因鸡表现出浓厚的兴趣。这项技术如果最终获得成功，还可以用来培育抗其他类型禽流感病毒的转基因鸡。或许，若干年后，将有更多的转基因鸡“飞出”实验室，除了生产救命药物方面大显身手之外，也可能像转基因三文鱼一样逐渐进入人们的餐桌。

　　（本文作者汤波，分子生物学博士，高级畜牧师，主要从事动物生物技术研究，曾获得国家科学技术进步奖二等奖和中华农业科技奖一等奖等奖项）