金庸的武侠小说中，“天山童姥”靠着喝鹿血保持童颜不变，虽年逾古稀，却貌若少女。这委实有些诡异，但维持青春永驻的确是人类孜孜以求的梦想。
但对于现代人来说，身份证上的年龄很多时候可能与身体的实际年龄不符，这可不是危言耸听！30、40岁的身体里，可能藏着要大于这个年龄的分子表征，而后者就是科学家所说的生物学年龄。
为什么会出现未老先衰？寿命究竟是由什么决定的？我们能否延缓甚至逆转衰老？
中科院动物所研究员 曲静
我们到底有多老？
随着科技和医学的不断进步，我们的预期寿命正在延长，但与此同时健康年龄的增长却远远滞后。在2019年中国科幻大会上，中科院动物所研究员曲静在接受记者采访时介绍，大约70%的65岁以上老人会携带两种或两种以上的慢性疾病。且这些疾病通常是重要器官退行导致的，在临床上的解决方案非常有限。我们活得久未必是健康地长寿，身体可能更“诚实地”先衰老了。
那我们到底有多老呢？在科学家看来，生物学年龄才能反映我们身体的实际年龄。由于个人的遗传物质不同，环境因素不同，每个人的衰老速度其实也是不同的。生活中的每一次熬夜、每一次不良情绪等都有可能在细胞的分子表征上留下记忆，用科学术语讲就是“表观遗传时钟”。
“表观遗传时钟”主要存在于个体的表观基因组中，例如DNA甲基化、组蛋白的甲基化修饰、组蛋白乙酰化修饰等。这些标记会伴随不同生命阶段和环境而发生变化，因而反映了个体的生物学年龄。生物学年龄可能落后或超前于实际年龄，也就是“鹤发童颜”或“未老先衰”。有些人40岁看起来像20岁，而有些人40岁却看起来像60岁。
这些“表观遗传时钟”的发现，不但让我们可以更加精准地回答“我们究竟有多老”，也有助于推动更多干预衰老策略的发现，真正实现“返老还童”的美好愿望。
谁在拨动衰老的时针？
人类不同的细胞、组织器官，本身有自己的生命节奏。综合衡量人体不同器官不同细胞水平的年龄，也可以反应我们的生物学年龄。由于遗传基因和生活习惯（如饮食、运动、压力、吸烟、饮酒等）的不同，生物学年龄与实际年龄的差异可高达30年。生物学年龄越年轻，人就越健康。
衰老既跟环境相关，也和内在基因相关。曲静介绍，科学家发现，人类衰老和端粒有很大关系。人的每个细胞里有23对染色体，包含这个人的完整遗传信息。端粒是细胞染色体末端的重复序列，端粒的平均长度随着细胞的分裂次数的增加及年龄的增长而变短，染色体稳定性会相应下降，因此端粒伴随年龄的缩短可能是引发衰老的一个重要因素。
此外，科学家们近年来发现很多信号通路参与了衰老与稳态的调节。如在果蝇、线虫和啮齿动物身上发现抑制胰岛素信号通路和延长寿命的有关。且人体内的daf-16同源基因、在胰岛素信号通路中起下游作用的FOXO3的一些等位基因也与全球各地的百岁老人群体的长寿有关。
雷帕霉素靶蛋白（TOR）能通过调控包括mRNA翻译、自噬、转录和线粒体功能等在内的多种过程参与调节延长寿命。
长寿家族Sirtuins作为代谢调节因子，参与调控卡路里限制的效应，可以预防衰老相关疾病。科学家发现，Sirtuins依赖的氧化还原辅酶NAD+存在于所有组织中，其水平在饮食限制和锻炼条件下增加，而在衰老过程中或在促进衰老情况下（比如高脂肪饮食）会下降。
此外，衰老的一个共同特征是昼夜节律行为模式（睡眠-觉醒周期）的逐渐丧失和昼夜节律基因表达的减弱，这也就是说，通过改善昼夜节律和代谢稳态也能提高健康寿命。
细胞中线粒体失调会启动核内的转录应激，调控一系列蛋白折叠、抗氧化应激以及代谢相关基因的表达。衰老的细胞的衰老相关分泌表型可能影响周围细胞组织的健康状况，能否通过小分子清除衰老细胞成为科学家们研究的热点。
此外，近年来免疫系统的衰老也逐渐被关注，促炎反应和抗炎反应的良好平衡才能保证身体稳态。综上所述，寿命的延长与延缓衰老进程涉及多个方面，提升健康寿命任重道远。
衰老是否可以逆转？
秦始皇终其一生都在追求“长生不老”，而当代衰老领域的分子机制研究飞速进步，为我们在衰老的干预进程中创造了很多机会。人类真的可以延缓甚至逆转衰老吗？答案应该是肯定的。
科学家们一直在探寻着衰老的秘密，曾经做过两个了不起的实验。第一个叫“异体共生”，他们把老年的小鼠和年轻的小鼠连在一起，共用一个血液循环系统，然后惊奇地发现年老的小鼠竟然变年轻了。但在换血的过程中，到底是哪个关键因素起了作用，科学家们还不能完全解释。另一个则是“限制热量”，科学家们发现节食后的雄性大鼠的寿命大大延长，雌性大鼠则没有，这一实验在猴子中同样有效。也就是说，限制热量可减缓生物“时钟”运转。
此外，科学家们在小分子药物调控衰老方面也取得了重要进展，譬如二甲双弧、雷帕霉素等，均可一定程度延长动物的寿命。
而对于人类延缓衰老的科研进程，中国的研究团队，通过筛选具有逆转人类细胞衰老潜能的基因，发现转录因子NRF2（NF-E2-related factor 2）介导的细胞抗氧化通路的紊乱是导致细胞衰老的驱动力，并且发现了一种FDA批准用于临床实验的NRF2激动剂奥替普拉（Oltipraz）可以延缓间充质干细胞衰老的进程，并提高其体内活性。
尽管科学家们一直在努力研发可以延缓衰老的药物或细胞治疗、基因治疗等干预措施，但曲静介绍，在日常生活中，锻炼和注意饮食依然是最有效的方法。
受访专家
曲静：中国科学院动物研究所研究员、博导，干细胞与衰老研究组组长。
通过建立人多能干细胞衰老研究体系，梳理并阐明组织细胞类型特异的增龄性标志物，发掘介导特定组织细胞衰老的关键作用通路，并据此发展有效减缓人类细胞衰老的干预手段。2014年受中国科学院动物研究所引进并获第五批中组部“国家青年千人计划”支持，2015年获国家基金委优秀青年基金项目资助，并作为首席科学家主持2018年重点研发计划 “灵长类增龄性相关健康状态减损的生物学基础”。
作者：宋雅娟
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